Skip to content

CCAAT / białko wiążące wzmacniacz jest potencjalnym docelowym genem retinoidowym w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej

4 miesiące ago

585 words

Białko wiążące CCAAT / enhancer. (C / EBPa) jest jądrowym czynnikiem transkrypcyjnym wyrażanym głównie w komórkach szpikowych i jest zaangażowany jako potencjalny regulator różnicowania szpiku. Pokazujemy, że był gwałtownie indukowany w linii komórkowej NB4 ostrej białaczki promielocytowej (APL) podczas różnicowania granulocytowego po ekspozycji na kwas retinowy (RA). Nasze dane sugerują indukcję C / EBP. ekspresja była przez receptor kwasu retinowego. (RAR.) Ścieżka. Badania genów reporterowych wykazały, że C / EBP. aktywność promotora / wzmacniacza wzrosła w sposób zależny od retinoidów poprzez element odpowiedzi kwasu retinowego (RARE) obecny w regionie promotora C / EBP .. Wywoływana przez RA ekspresja C / EBP. znacznie zwiększone w mielomonoblastach U937, które zostały zaindukowane w ekspresji białaczki promielocytowej / RAR. (PML / RAR.), Ale nie u tych, u których indukowano białaczkę palca / RAR z białaczką promielocytową. (PLZF / RAR.). W opornych na retinoidy liniach komórkowych APL, C / EBP. albo nie jest indukowane, albo jest indukowane tylko przy bardzo wysokich stężeniach RA (~ 10. 6 M). Ponadto wymuszona ekspresja C / EBP. w komórkach białaczki mielomonoblastycznej U937 naśladowano końcowe różnicowanie granulocytarne, w tym zmiany morfologiczne, zwiększoną ekspresję CD11b / CD66b i indukcję ekspresji białka z wtórnej granuli. Nasze dane zdecydowanie sugerują, że C / EBP. jest docelowym genem odpowiedzialnym za różnicowanie granulocytowe komórek APL indukowane przez RA. Wprowadzenie Dowody z badań zarówno prawidłowych, jak i białaczkowych komórek sugerują, że hematopoeza mieloidalna jest wieloetapowym procesem rozwojowym, wymagającym skoordynowanej ekspresji wielu genów przez różne czynniki transkrypcyjne ograniczone do linii. W związku z tym czynniki transkrypcyjne specyficzne dla szpiku odgrywają kluczową rolę w mielopoezie, a brak wywoływania tych czynników transkrypcyjnych w odpowiednim czasie może skutkować utratą zdolności do końcowego różnicowania i rozwoju klonu białaczkowego. Jednakże mechanizm, który reguluje różnicowanie granulocytowe krwiotwórczych komórek macierzystych na poziomie molekularnym, nie jest jasno zrozumiany. Retinoidy i ich receptory jądrowe wydają się mieć wiele funkcji w regulacji normalnego różnicowania komórkowego (1). Receptor kwasu retinowego (RAR) tworzy heterodimeryczny kompleks z receptorem retinoidu X (RXR) i pełni ważną funkcję w transaktywacji genów specyficznych dla szpiku (2, 3). Ostatnio kwas all-trans-retinowy (ATRA) stał się standardową terapią dla indukcji remisji u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (APL) (4, 5). Wśród naturalnie występujących retinoidów ATRA jest uważany za silny modulator wzrostu komórek. ATRA wiąże RAR, ale nie wiąże RXR; Kwas 9-cis-retinowy (RA), naturalnie występujący izomer wiązań podwójnych RA, z drugiej strony może wiązać oba receptory RAR / RXR i RXR / RXR (6, 7). Dodatkowo, stosując analogi, które są selektywne dla receptorów RAR / RXR i RXR / RXR, jak również analogi, które są selektywne dla izomerów RAR (a, a, P) i RXR (a, a, a), szlaki molekularne, które są zaangażowane w różnicowanie można precyzyjniej odwzorować. Kompleksy ligand-receptor transaktywują niższe geny, które mają sekwencje rozpoznawane przez RAR (8, 9). Aktywacja transkrypcji przez homodimery receptorów jądrowych lub heterodimery w odpowiedzi na ligandy wymaga wiązania receptorów jądrowych z elementami odpowiedzi kwasu retinowego (RARE) w docelowych genach, które na ogół zawierają 2 sekwencje rozpoznawane przez rdzeń, lub. Pół-miejsca. (AGGTCA), które są rozdzielone 5 nukleotydami kontaktowanymi przez każdą z domen wiążących DNA dimeru. Chociaż wykazano, że RAR i RXR są ważne w różnicowaniu komórek szpikowych, ich docelowe geny uczestniczące w tym procesie są nieznane. APL jest podtypem białaczki szpikowej charakteryzującym się unikalną translokacją między chromosomami 15 i 17, co prowadzi do powstania białka fuzyjnego między białaczką promielocytową (PML) i RAR. (8, 10)
[patrz też: allegro tangle teezer, złoto koloidalne, kątnica jelita grubego ]

0 thoughts on “CCAAT / białko wiążące wzmacniacz jest potencjalnym docelowym genem retinoidowym w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej”