Skip to content

Komórki L & H w dominującej limfocytu chorobie Hodgkina

1 miesiąc ago

991 words

Marafioti i in. (Wydanie z 14 sierpnia) raport o monoklonalnych populacjach komórek limfocytowych i histiocytarnych (L & H) niosących somatycznie zmutowane geny regionu VH przeciwciała w 11 przypadkach choroby Hodgkina dominującej w limfocytach. Na podstawie dużego obciążenia mutacjami somatycznymi i oznakami trwających mutacji autorzy wyciągnęli wniosek, że komórki L & H są oporne na normalne procesy selekcji, być może z powodu bloku w szlaku apoptotycznym, oraz że obecność u dwóch pacjentów komórek L & H z zaburzoną zdolnością do kodowania przez geny immunoglobulin wspiera tę teorię, ponieważ normalnie takie komórki B nie mogą przetrwać. Marafioti et al. w ten sposób interpretujemy wytwarzanie komórek L & H w chorobie Hodgkina dominującej w limfocytach w ten sam sposób, w jaki wcześniej interpretowaliśmy generowanie komórek Reeda-Sternberga w klasycznej chorobie Hodgkina.
W badaniu równoległym do badania Marafioti i wsp. Doszliśmy do wniosku, że ten scenariusz nie jest prawdziwy w przypadku choroby Hodgkina, w której dominują limfocyty, w której stwierdziliśmy, że komórki L & H są wybierane do ekspresji przeciwciał. 3 Jednakże, ponowna ocena sekwencji genu V u pacjentów, u których stwierdzono, że zdolność kodowania została zakłócona we wszystkich komórkach L & H (pacjent 4 w raporcie Marafioti i wsp.) ujawnił, że ta sekwencja została błędnie zinterpretowana. Reprezentuje on przegrupowanie pozapłaszczyznowe (około 30% ludzkich limfocytów B zawiera niefunkcjonalne przegrupowania genu VH oprócz funkcjonalnej cząsteczki4), w których utracono prawidłową ramkę odczytu dla translacji podczas rekombinacji V-D-J w B – prekursor komórek (sekwencje dostępne na życzenie). Dwa kodony zatrzymujące w aminokwasach 91 i 100 są prawdopodobnie również generowane podczas rekombinacji V-D-J, a nie przez hipermutację somatyczną. (Ponieważ 8 z 12 par zasad kodujących aminokwasy od 91 do 94 różni się od najbardziej homologicznego genu linii zarodkowej, jest oczywiste, że ta sekwencja należy do obszaru generowanego przez łączenie V-D-J, tak że częstotliwość mutacji zrębu 3 wynosi 0 procent, a nie 11,4 procent, jak pokazano w Tabeli 2 artykułu.) Jest prawdopodobne, że komórki L & H w tym przypadku zawierają dodatkowe przegrupowanie genu VH w ramce, które nie było amplifikowane.
Po poprawieniu błędu dane zgłoszone przez Marafioti et al. są całkowicie zgodne z naszymi własnymi wnioskami – mianowicie, że w przeciwieństwie do komórek Reeda-Sternberga w klasycznej chorobie Hodgkina, 2 komórki L & H w chorobie Hodgkina dominującej w limfocytach pochodzą nie z okaleczonych komórek B zarodkowych, lecz z centralne komórki w procesie selekcji poprzez ich receptor antygenu.3 Autorzy dodają do tego pojęcia sugerując, że ustalony klon guza L & H może w pewnym momencie stracić swoją zależność od antygenu, być może z powodu dodatkowych przekształceń.
Ralf Küppers, Ph.D.
Klaus Rajewsky, MD
Uniwersytet w Kolonii, 50391 Kolonia, Niemcy
Andreas Braeuninger, Ph.D.
Martin-Leo Hansmann, MD
Uniwersytet we Frankfurcie, 60590 Frankfurt nad Menem, Niemcy
4 Referencje1. Marafioti T, Hummel M, Anagnostopoulos I, i in. Powstanie guzowatej choroby guzowatej z limfocytów z klonalnej ekspansji silnie zmutowanych komórek B zarodkowych N Engl J Med 1997; 337: 453-458
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Kanzler H, Kuppers R, Hansmann ML, Rajewsky K. Hodgkin i Reed Sternberg w chorobie Hodgkina reprezentują wzrost dominującego klonu guza pochodzącego z (okaleczonych) komórek B zarodkowego nasienia. J Exp Med 1996; 184: 1495-1505
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Braeuninger A, Kuppers R, Strickler JG, Wacker HH, Rajewsky K, Hansmann ML. Komórki Hodgkina i Reeda-Sternberga w dominującej limfocytu chorobie Hodgkina reprezentują klonalne populacje komórek B nowotworu zarodkowego pochodzenia. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 9337-9342
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Yamada M, Wasserman R, Reichard BA, Shane S, Caton AJ, Rovera G. Preferencyjne wykorzystanie specyficznej różnorodności łańcucha ciężkiego immunoglobuliny i łączenie segmentów w limfocytach B dojrzałej ludzkiej krwi obwodowej. J Exp Med 1991; 173: 395-407
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Cieszymy się, że Küppers et al. sprzyjamy naszej interpretacji, że komórki L & H w dominującej limfocytu chorobie Hodgkina reprezentują klonalny wzrost blastów zarodkowych. Jednakże, jesteśmy zaskoczeni ich krytyką, że zaproponowaliśmy, że komórki L & H pochodzą z okaleczonych komórek B zarodkowych centrum, jak pierwotnie sugerowali dla komórek Reeda-Sternberga w klasycznej chorobie Hodgkina. Nie złożyliśmy takiej propozycji; w naszym artykule stwierdzamy: w komórkach L & H zmutowane geny zazwyczaj zachowują potencjał translacji do białka, podczas gdy w komórkach Reeda-Sternberga często tracą zdolność kodowania .
Oprócz tej rozbieżności, istnieje spór dotyczący tego, czy komórki L & H mogą rosnąć niezależnie od antygenu.2.3. Obecność funkcjonalnie uporządkowanych genów immunoglobulin sugeruje, że prekursory komórek zarodkowych komórek L & H początkowo były antygenowo reaktywne, a zatem antygenowe. wybrany. Przeciwnie, same komórki L & H wykazują bardzo duży ładunek mutacji somatycznych w genach VH, który jest wysoce nietypowy w stosunku do normalnych komórek B selekcjonowanych pod względem antygenu. Ten wzór mutacji można najlepiej wytłumaczyć nienaturalnie długim pobytem komórek L & H w środowisku środka zarodkowego, o czym świadczy dominująca lokalizacja komórek L & H w progresywnie transformowanych ośrodkach rozrodczych. Wysoki ładunek mutacji somatycznych w połączeniu z emigracją komórek L & H do stref komórek T bez żadnych objawów apoptozy i przerwania genów immunoglobulin u 2 z naszych 11 pacjentów podkreśla naszą interpretację, że komórki L & H rosną niezależnie od antygenu i sugerują, że komórki te są uwalniane z apoptozy przez mechanizmy inne niż selekcja antygenów.
Kolejnym punktem niezgody jest interpretacja niekodujących i częściowo kodujących sekwencji genów VH pochodzących z komórek L & H u pacjentów 4 i 7.2. U obu pacjentów nie można było wykryć drugiego przegrupowania immunoglobuliny. Ponieważ użyty test reakcji łańcuchowej polimerazy może wykryć wszystkie możliwe rearanżacje (nawet w obecności wielu mutacji somatycznych) i zbadano dużą liczbę komórek L & H, jest wysoce nieprawdopodobne, aby drugie przegrupowanie uniknęło wykrycia Dlatego jest bardziej prawdopodobne, że obserwowane modyfikacje sekwencji (przesunięcie ramki lub kodony stop lub oba) zostały wprowadzone w trakcie reakcji centrów zarodkowych niż podczas przegrupowania genu immunoglobuliny.
Michael Hummel, Ph.D.

0 thoughts on “Komórki L & H w dominującej limfocytu chorobie Hodgkina”