Skip to content

usg nfz poznań

4 miesiące ago

591 words

Cyklosporyna całkowicie blokowała zdolność angiotensyny II do indukowania proliferacji hodowanych limfocytów śledziony, co wskazuje, że kalcyneuryna jest niezbędna do stymulacji proliferacji limfocytów przez receptory AT1. Aby określić, czy ta droga działa podczas odpowiedzi immunologicznej u nietkniętego zwierzęcia, zbadaliśmy wpływ mutacji Agtr1a na odpowiedzi cyklosporyny w mysim modelu odrzucenia przeszczepionego serca. W tym modelu dawcy i biorcy są kompletnie niedopasowane w locus MHC, co powoduje bardzo agresywną odpowiedź ostrego odrzucenia komórek na allogen. Stosując te kombinacje szczepów, dawki cyklosporyny w przybliżeniu 100 mg / kg na dzień są na ogół wymagane do osiągnięcia przedłużenia przeżycia przeszczepu. U zwierząt dzikich dawki cyklosporyny, które były o rząd wielkości poniżej tego poziomu terapeutycznego, nie miały wpływu na przeżycie przeszczepu. Przeciwnie, te małe dawki cyklosporyny powodowały znaczące wydłużenie czasu przeżycia przeszczepu u myszy pozbawionych receptorów AT1A na ich limfocytach. Wynik ten pokazuje zależność pomiędzy sygnalizacją receptora AT1 i aktywacją kalcyneuryny w odpowiedzi alloimmunologicznej in vivo i sugeruje, że te szlaki współdziałają w celu promowania uszkodzenia alloprzeszczepu w tym modelu. Ponieważ ekspresja receptora AT1A jest prawidłowa w sercu dawcy, działania te wynikają z braku sygnalizacji receptora AT1A w tkankach biorcy. Chociaż te badania przeszczepu dostarczają dowodu na to, że sygnalizacja receptora AT1 na komórkach odpornościowych przyczynia się do odpowiedzi aloimmunologicznych in vivo, efekt w tym silnym modelu ostrego odrzucenia jest stosunkowo niewielki. Jednakże możliwe jest, że względny udział tego szlaku może być bardziej znaczący w bardziej łagodnych odpowiedziach aloimmunologicznych, takich jak w przypadku przewlekłego odrzucenia aloprzeszczepu lub u pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi leków immunosupresyjnych. W związku z tym wiele badań na modelach zwierzęcych wykazało ważną rolę układu renina-angiotensyna w patogenezie przewlekłego odrzucania aloprzeszczepu. Na przykład kilka grup wykazało, że blokada receptora AT1 znacznie poprawia uszkodzenie nerek w szczurzych modelach odległego odrzucania aloprzeszczepu nerkowego i że te działania nie są spowodowane obniżeniem systemowego ciśnienia krwi (22. 24). W modelu przewlekłego odrzucania alloprzeszczepów serca, blokada receptora AT1 znacznie poprawia wewnętrzną proliferację tętnic wieńcowych, zmian patologicznych, które charakteryzują przewlekłe odrzucenie (20). Skuteczność antagonistów RAS w chorobach immunologicznych w dużej mierze przypisywano wpływowi na układ naczyniowy i wytwarzanie mediatorów stanu zapalnego. Nasze badania sugerują, że blokowanie bezpośrednich działań angiotensyny II w celu promowania odpowiedzi komórek T może również przyczynić się do tych korzystnych efektów. Podsumowując, badania te wskazują na silne działanie RAS w celu modulowania układu odpornościowego. Ponieważ stan zapalny jest krytyczny dla patogenezy chorób, takich jak miażdżyca (57), wpływ angiotensyny II na aktywację komórek immunologicznych może przyczyniać się do patologicznych skutków dysregulacji RAS w chorobie sercowo-naczyniowej. Zwiększona wrażliwość myszy z niedoborem receptora AT1A na działanie immunosupresyjne cyklosporyny sugeruje uzasadnienie stosowania antagonistów RAS u pacjentów z przeszczepionymi narządami, którzy są leczeni inhibitorami kalcyneuryny. W tym ustawieniu antagonizm RAS może nasilać immunosupresyjne działanie hamowania kalcyneuryny, zmniejszając dawki wymagane do uzyskania odpowiedniej immunosupresji, a zatem ograniczając toksyczność związaną z dawką. Podziękowania Dziękujemy K. Snow i R. Griffiths za fachową pomoc techniczną i N Turner do pomocy sekretarskiej i administracyjnej. Prace te były wspierane przez granty z National Institutes of Health (DK-38103, HL-56122 i HL-49277) oraz Służby Badawcze Departamentu Spraw Weteranów. RB Mannon jest wspierany przez Clinical Scientist Development Award (AI01389).
[patrz też: allegro tangle teezer, leobert allegro, żółty stolec ]

0 thoughts on “usg nfz poznań”